中国海洋大学在铁死亡小分子抑制剂研究领域取得重要进展

本站讯 近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室和青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王勇教授和邱雪教授合作，在铁死亡小分子抑制剂与探针的设计开发领域取得重要进展，相关成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator（一种新型铁死亡抑制剂和特异性检测探针—Ferfluor-1）”为题发表在化学领域国际顶级期刊Angewandte Chemie International Edition。铁死亡（ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，与中风、帕金森病（PD）等神经系统疾病的发生发展密切相关。目前最常用的铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）存在药代动力学性质差，难以穿透血脑屏障（BBB）等问题，严重制约了铁死亡相关机制研究和靶向神经系统的药物开发。在铁死亡化学生物学机制研究中，实时监测铁死亡进程的特异性荧光检测探针的设计仍存在巨大挑战。Ferfluor-1作用示意图本研究设计兼具强效铁死亡抑制活性和铁死亡进程实时监测功能的新型探针Ferfluor-1，为铁死亡相关疾病的诊疗提供有效策略。Ferfluor-1基于经典铁死亡抑制剂Fer-1改造，通过生物电子等排体置换策略，创新性地引入1,3,4‑噻二唑基团，显著提升了药物代谢稳定性（半衰期延长8-40倍）和BBB通透性，有效用于脑部疾病的体内研究。在小鼠脑缺血再灌注损伤实验中，Ferfluor-1能够显著减少脑梗死体积（较模型组降低60%），恢复脑血流；在MPTP诱导的PD小鼠模型中，Ferfluor-1可显著恢复多巴胺水平，提升小鼠运动能力。在小鼠长期毒性测试中，50mg/kg高剂量下该化合物仍具有良好的安全性，证实了该化合物可开发为高效低毒的铁死亡抑制候选药物。Ferfluor-1能够通过溶剂介导的激发态分子内质子转移（ESIPT）发出绿色荧光，且其荧光信号在氧化应激作用下可从525nm（绿色）蓝移至436nm（蓝色）。Ferfluor-1对多种磷脂过氧化物有良好的选择性和响应性，可精准捕捉脂质过氧化过程。Ferfluor-1的细胞成像进一步揭示内质网是铁死亡启动的“风暴中心”。在斑马鱼活体成像实验中，该探针能够实现动物活体内铁死亡的可视化追踪。这些独特性质使得Ferfluor-1可作为特异性铁死亡检测探针用于铁死亡的动态量化和精准示踪。该论文的第一完成单位是中国海洋大学，王勇教授和邱雪教授为共同通讯作者，中国海洋大学医药学院博士生闫江坤和包罗为共同第一作者，相关工作得到青岛海洋科技中心科技创新项目、国家自然科学基金原创探索计划项目、面上项目、泰山学者青年计划和山东省海外优青等项目的资助。研究团队合影（右三为王勇教授，左三为邱雪教授）文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202502195

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