药学院团队NatureMachineIntelligence发文：基于深度学习的先导化合物优化模型助力药物发现

来源：浙江大学时间：2025-03-31 12:05

先导化合物优化是药物发现中的重要一步，通过结构修饰以提高分子活性、减少毒性、改善成药性等。在AI辅助药物研发（AIDD）领域，与广泛研究的从头生成方法相比，专为先导化合物优化设计的计算方法仍未得到充分探索。现有模型通常仅针对二维结构生成或特定子任务（如linker设计或侧链修饰）进行优化，忽略了三维蛋白-配体相互作用的关键信息，且难以在单一框架内整合多任务优化能力，限制了其实际应用效率。

2025年2月，浙江大学潘培辰、侯廷军、康玉和谢昌谕团队联合香港科技大学黄湧团队在《自然-机器智能》(Nature Machine Intelligence)发表论文“Deep lead optimization enveloped in protein pocket and its application in designing potent and selective ligands targeting LTK protein”。该研究提出一种基于深度学习的先导化合物优化模型Delete(Deep Lead Optimization Enveloped in Protein Pocket)，结合生成式AI与基于结构的分子设计策略，首次实现linker设计、片段替换、骨架跃迁及侧链修饰等所有先导化合物优化子任务的全流程整合。研究团队将Delete应用于非小细胞肺癌全新致癌靶点CLIP1-LTK，成功设计出纳摩尔级活性分子(IC50=1.36nM)，其选择性及抗肿瘤机制已通过体内外实验验证。这项工作代表了基于蛋白质结构的生成 AI 的成功实施，提出了一个高效的先导化合物优化模型 Delete，有望为分子设计和药物开发领域提供一种高效、精准且可靠的优化工具。