刘文教授团队揭示circFOXK2促ER阳性乳腺癌及内分泌治疗耐药的分子机制

来源：厦门大学时间：2025-02-25 16:13:57

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的癌症，其中雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%。ER阳性乳腺癌的发生与雌激素（Estrogen, E2）水平异常及其靶基因的激活密切相关，内分泌治疗是其主要治疗方式。然而，部分患者存在原发性耐药或在经历长期内分泌治疗后出现获得性耐药，给治疗带来极大挑战。环状RNA（circular RNA, circRNA）在生物体的生长发育和疾病发生过程中发挥着重要作用，但circRNA在乳腺癌内分泌治疗耐药中的功能和机制尚未被完全理解。

2月18日，药学院刘文教授团队在PNAS杂志上发表了题为“A circRNA–mRNA pairing mechanism regulates tumor growth and endocrine therapy resistance in ER-positive breast cancer”的研究成果。该研究发现，环状RNA circFOXK2在ER阳性乳腺癌中高表达，并通过稳定CCND1mRNA，促进肿瘤细胞生长、细胞周期进展及内分泌治疗耐药。

该研究首先筛选出ER阳性乳腺癌细胞中高表达的环状RNA，并发现circFOXK2对肿瘤细胞的生长起到了关键作用。进一步研究表明，circFOXK2通过circRNA-mRNA配对的新颖作用模式与CCND1 mRNA直接结合，招募RNA结合蛋白ELAVL1/HuR稳定CCND1mRNA，从而提高CCND1蛋白的表达。这一过程激活了CCND1-CDK4/6-p-RB-E2F信号通路，促进了细胞周期的G1/S期过渡，推动了肿瘤细胞的增殖和耐药。

研究人员进一步设计了靶向circFOXK2的反义寡核苷酸（ASO-circFOXK2），并证明其能够有效抑制乳腺癌细胞和肿瘤的生长。更为重要的是，ASO-circFOXK2与内分泌治疗药物他莫昔芬（Tamoxifen）联合使用，能够增强治疗效果，并恢复耐药细胞对Tamoxifen的敏感性。这一结果为ER阳性乳腺癌耐药的治疗提供了新的思路。