基础医学院蔡志坚教授团队CellReportsMedicine发现克服抗PD-1治疗耐药新靶点

2025年1月21日，浙江大学基础医学院蔡志坚教授在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的研究论文。该研究揭示了胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的PD-L1在介导抗PD-1治疗抵抗中的关键作用，提出通过抑制PD-L1分选至EVs克服抗PD-1治疗抵抗的新理念，并系统揭示了PD-L1分选至EVs的机制，为解决抗PD-1治疗耐药这一临床问题提供了新的策略。

免疫检查点抑制剂抗PD-1/抗PD-L1（αPD-1/αPD-L1）是肿瘤免疫治疗进展的里程碑，已被用于治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤和肾细胞癌。虽然αPD-1/αPD-L1在很大程度上延长了晚期肿瘤患者的生存期，但αPD-1/αPD-L1治疗的临床反应率较低，介于10%-30%。此外，一些肿瘤，如前列腺癌和胰腺癌，对αPD-1/αPD-L1疗法不敏感。因此，阐明导致αPD-1/αPD-L1治疗耐药的机制至关重要。肿瘤细胞来源的EVs（Tumor cell-derived EVs, TEVs）在抑制抗肿瘤免疫中至关重要。TEVs携带高水平的膜PD-L1，并通过PD-L1抑制抗肿瘤免疫。已有研究报道，TEVs的PD-L1参与αPD-L1治疗耐药性的产生，但TEVs的PD-L1在αPD-1治疗耐药性中的作用仍不清楚。

围绕该问题浙江大学基础医学院蔡志坚教授团队首先明确了TEVs的PD-L1参与αPD-1治疗抵抗的形成。随后，团队发现肿瘤细胞通过分泌MFGE8诱导PD-L1分选至TEVs，而MFGE8中和抗体可有效废除αPD-1治疗抵抗现象。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。

在这项研究中，团队首先通过抑制αPD-1治疗抵抗肿瘤分泌EVs；回输PD-L1阳性TEVs至αPD-1治疗敏感肿瘤；并结合αPD-1治疗肿瘤病人临床数据明确了TEVs的PD-L1介导αPD-1治疗抵抗的发生。随后，团队发现随着肿瘤进展，TEVs的膜PD-L1水平持续增加。通过免疫共沉淀和蛋白质谱分析，团队揭示了UBE4A介导的PD-L1泛素化促进其分选至EVs。研究团队进一步通过蛋白组学手段发现在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞通过分泌更高水平的MFGE8活化整合素信号，上调UBE4A的表达，促进更多的PD-L1分拣至TEVs，最终诱导αPD-1治疗抵抗。而通过MFGE8中和抗体联合αPD-1治疗，可克服αPD-1的治疗抵抗，显著提高αPD-1的疗效。该研究从PD-L1分选至TEVs的角度切入，系统性阐述了MFGE8-UBE4A轴在介导PD-L1的TEVs分拣过程中的重要作用，从而为克服αPD-1治疗耐药提供新的策略和靶点。

浙江大学医学院博士研究生王文慧、厦门医学院副教授陈际名博士、浙江大学医学院博士后王识博博士和福建医科大学孙鑫海硕士生是本文的共同第一作者。浙江农林大学环境与资源学院冯华军教授和浙江中医药大学附属第二医院何煜舟主任中医师是本文的共同通讯作者。

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