基础医学院胡薇薇/陈忠团队《Neuron》揭示注意缺陷多动障碍的药物干预新靶标
来源：浙江大学 时间：2025-03-30 21:19
2025年1月8日，国际知名神经科学期刊《神经元》（Neuron）在线发表了浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇和浙江中医药大学陈忠教授团队的最新研究成果。该研究首次揭示了小清蛋白（Parvalbumin, PV）阳性神经元上组胺H2受体（Histamine H2 receptor, H2R）缺失引发注意缺陷、多动、冲动及其神经环路机制，为解析注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）的病理机制提供理论基础，并为ADHD的临床治疗提供了潜在的精准药物靶标。
ADHD是一种常见的神经精神疾病，主要表现为注意力缺陷、多动及冲动行为，影响全球约4%的人口。目前，ADHD的致病机制尚不十分清楚，一般认为与多巴胺能系统功能障碍相关。哌甲酯等治疗药物由于作用广泛，易引起多种副作用，且存在成瘾性。因此，需要进一步探索ADHD的发病机制，寻找新的精准药物靶标。
课题组长期致力于组胺受体在重大脑疾病中的细胞特异性作用研究及药物靶点发现。在本研究中，利用Cre/loxp技术选择性敲除小清蛋白阳性（parvalbumin, PV）神经元上H2R发现小鼠出现多动、冲动和注意缺陷，而不影响其情绪、学习记忆和社交等功能。进一步，通过检测ADHD模型小鼠和有ADHD症状的患者PV神经元上H2R表达，发现黑质网状部（substantia nigra pars reticulata, SNr）PV神经元上H2R表达显著下降，利用病毒干扰手段特异性敲降了SNr的PV神经元上H2R发现小鼠同样出现多动、冲动和注意缺陷。而在SNr给予H2受体激动剂可以改善ADHD样行为。
继而，利用在体单细胞记录、离体电生理、在体光纤记录、化学遗传学等手段，发现PV神经元缺失H2R后兴奋性下降，并去抑制下游黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）多巴胺能神经元和上丘中间层（mediate layer of superior colliculus, mSC）神经元，引发注意缺陷、多动和冲动行为。更为有趣的是，发现投射到SNc和mSC的PV神经元环路在ADHD样行为中发挥分离的调控作用。上述研究结果进一步阐明了ADHD的病理机制，揭示了H2R的新功能，并为ADHD 的治疗提供潜在的精准药物干预靶点。
本文第一作者为安大道博士和游毅博士，通讯作者为胡薇薇教授和陈忠教授。感谢汪仪教授、王奕權主任、戴海滨教授、李浩洪研究员、蒋磊副教授对本研究的支持；感谢周煜东教授在论文修稿中的指导。本研究获得浙江省自然科学基金重大项目、国家自然科学基金、科技创新2030-重大项目、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金的资助。
原文链接：
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00880-8
