聚焦骨科精准适配生物材料，西永明教授团队连发4篇高质量论文

近期，青岛大学附属医院骨科/青岛大学空间应用与技术研究院西永明教授团队依托国家国家重大课题预研项目、泰山学者特聘专家人才专项项目，围绕精准适配骨缺损和脊髓损伤修复材料研发，在国际高影响力期刊上连续发表多篇高质量学术论文，分别发表于Advanced Functional Materials、Composites Part B、Small等杂志，其中IF最高18.5分。团队主要围绕基于疾病特点的个性化骨修复材料，实现了骨缺损重建及抗菌、抗肿瘤的个性化定制，构建了生物活性复合水凝胶仿生基质，模拟脊髓的再生微环境以增强脊髓损伤修复。PART.1可定制化45S5陶瓷支架协同外泌体构建血管生成-成骨耦合微环境加速骨再生Weiqing Kong, Ya Ren, Changru Zhang, Ya'nan Wang, Jianyi Li, Yukun Du, Xuelian Mi, Xiaokun Yue, Hong Zeng, Yihao Liu, Haoyi Niu, Jinwu Wang, Yongming Xi, Exosomes endow photocurable 3D printing 45S5 ceramic scaffolds to enhance angiogenesis-osteogenesis coupling for accelerated bone regeneration, Composites Part B: Engineering, 2024, https://doi:10.1016/j.compositesb.2024.111455。(IF:13.1)由先天性畸形、严重创伤、恶性肿瘤和感染引起的骨缺损是临床实践中的重要问题。目前临床骨移植物有三个关键性需求，1.可定制化强；2.血运重建好；3成骨性能优异。因此，优先开发能够通过增强血管生成-成骨耦合机制，有效促进血管化骨再生的可定制化生物活性材料，是目前骨组织工程中不可或缺的部分。本研究针对骨组织工程中血管化不足及可定制化的问题，从生物活性支架及细胞间通讯两个方面出发，设计出一种可以通过增强血管生成-成骨耦合作用，有效加速骨再生的可定制化的45S5生物活性支架。  通过对45S5前驱体进行双键改性，合成了可快速光固化的45S5前驱体(PG)，并将PG作为磷酸三钙(TCP)粉末的粘结剂，通过基于光聚合的3D打印技术，一步法制备了可定制化的PG/TCP(PT)支架；同时为了提高PT支架的血管化骨再生能力，将GelMA包裹的EPC-exos锚定在PT支架上，构建了一种无细胞的PG/TCP/GelMA@Exos(PT/G@Exos)生物活性陶瓷支架，通过增强血管生成-成骨耦合作用，加速血管化骨再生，最终体内外有效加速骨再生。研究发现，内皮祖细胞外泌体携带的miRNAs可以通过P38/MAPK信号通路促进大鼠BMSC的成骨分化，我们构建的复合支架可以通过负载的外泌体模拟内皮祖细胞介导的血管-骨交流来发挥内皮祖细胞对骨再生微环境的调节作用，以增强血管生成-成骨耦合作用，最终有效促进骨再生。（通讯作者：青岛大学 西永明教授，上海交通大学王金武教授）PART.2生物大分子增强2D材料（2DM）水凝胶的最新进展：从相互作用、合成和功能化到生物医学应用G. Gu, Z. Cui, X. Du, P. He, C. Rong, H. Tao, G. Wei, Y. Xi, Recent Advances in Biomacromolecule-Reinforced 2D Material (2DM) Hydrogels: From Interactions, Synthesis, and Functionalization to Biomedical Applications. Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2408367. https://doi.org/10.1002/adfm.202408367.(IF:18.5)当前，在再生生物医学领域，二维材料（2DMs）因其卓越的物理化学特性，已经被广泛应用于生物医学工程中，以提升生物医学效果。研究人员通过合成和天然生物大分子的结合，致力于实现生物仿生，旨在再现原生组织的生物化学和物理特性。得益于其表面丰富的功能基团，二维材料可以作为模板，与多种生物大分子（如多糖、蛋白质、肽、RNAs、DNAs等）结合。水凝胶作为一种三维交联的聚合物网络，由亲水性材料构成，因其柔软、灵活、无毒、生物相容性、可变形、可生物降解、机械性能可调，以及对环境变化的敏感响应等优异特性，已成为研究的热点。基于此，本篇综述深入探讨了生物大分子与二维纳米材料之间的协同作用，展示了它们在减轻各自固有局限性的同时增强其有益特性的潜力。重点关注生物大分子增强型二维材料水凝胶在多个生物医学领域的应用，包括骨组织工程、伤口愈合、神经和心脏组织工程，以及药物和基因递送、癌症治疗和生物传感技术。尤其是在水凝胶中加入二维材料（2DMs），不仅显著增强了水凝胶的机械强度，还为组织工程再生以及癌症诊断和治疗提供了仿生支架。最后，综述讨论了在开发和使用生物大分子增强型二维材料水凝胶过程中面临的挑战和未来展望，强调了它们在再生医学中具有的变革潜力。（通讯作者：青岛大学附属医院 西永明教授，青岛大学 魏刚教授）PART.2具有高流动性、温敏性、亲神经性3D空间结构多肽生物活性水凝胶支架促进脊髓损伤修复Sun, Z., Luan, X., Sun, Z., Li, D., Hu, H., Xue, Q., Liu, B., Yu, Q., Wei, G., Zhang, X., & Xi, Y. (2024). Bioactive Peptide Hydrogel Scaffold with High Fluidity, Thermosensitivity, and Neurotropism in 3D Spatial Structure for Promoted Repair of Spinal Cord Injury. Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany), e2406990. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/smll.202406990.(13.3)脊髓损伤 （SCI） 被认为是一种临床上具有挑战性的疾病，其特征是微环境的局部干扰，从而抑制损伤后的神经再生。本项研究中开发了生物活性复合水凝胶，模拟脊髓的再生微环境以增强 SCI 修复。基于壳聚糖 （CS）、RADA16 纳米纤维和神经促进肽 （PPFLMLLKGSTR） 的复合水凝胶 （CRP） 表现出优异的注射性、优异的生物降解性和生物相容性。此外，CRP 水凝胶可以通过在人体温度下混合三种成分快速（几分钟）形成，显示出作为 SCI 原位修复的仿生基质的巨大潜力。体外研究表明，CRP 水凝胶不仅可以促进骨髓间充质干细胞的增殖和迁移，还可以诱导神经干细胞 （NSC） 向神经元的增殖和分化。同时，水凝胶揭示了保护神经元和促进轴突生长的效率。此外，体内测试证明 CRP 水凝胶可以减少 SCI 后炎症反应，抑制反应性星形胶质细胞过度增殖，并促进内源性 NSCs 的迁移、增殖和分化，这与体外结果非常吻合。临床前试验表明，CRP 水凝胶可恢复完全横断脊髓大鼠的运动功能，SCI 修复机制可能涉及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活。据信，这项工作中展示的策略对于设计和合成用于生物医学和组织工程应用的新型水凝胶很有价值。（通讯作者：青岛大学附属医院 西永明教授，青岛大学 魏刚教授，兰州大学 张选奋教授）PART.4水凝胶填充的3D打印支架实现骨肉瘤和骨再生的序贯治疗D. Xie, C. Hu, Y. Zhu, J. Yao, J. Li, J. Xia, L. Ye, Y. Jin, S. Jiang, T. Hu, J. Lu, H. Song, P. Tang, J. Dai, Y. Xi, Z. Hu, Sequential Therapy for Osteosarcoma and Bone Regeneration via Chemodynamic Effect and Cuproptosis Using a 3D-Printed Scaffold with TME-Responsive Hydrogel. Small 2024, 2406639. https://doi.org/10.1002/smll.202406639骨肉瘤起源于骨骼内的间充质细胞，是最常见的原发性恶性骨肿瘤，常见于儿童和青少年，导致患者运动功能受损甚至死亡。然而，骨组织的广泛切除会导致严重的骨缺损，而自体移植物无法修复。即使在手术完全切除所有可见肿瘤后，也有10%的可能性导致局部复发。术后复发和骨缺损对骨肉瘤治疗构成了重大挑战，在切除残留肿瘤后促进骨骼修复是解决此类问题的新策略。  本研究设计了一种填充水凝胶并用纳米羟基磷灰石（nHA）表面改性的3D打印多孔聚乳酸（PLA）支架（PH-GBS@CCP）。其中，水凝胶可作为支架和骨骼之间的缓冲介质，减少细胞磨损，并作为肿瘤靶向CCP反应性释放的载体。支架提供骨骼修复所需的支撑和微环境。在早期治疗中，酸性肿瘤微环境促进水凝胶分解和CCP释放，消耗谷胱甘肽并将Cu2+转化到Cu+，用于类Fenton反应。该过程促进活性氧产生，加强细胞凋亡效应并杀死肿瘤。在后期治疗中，肿瘤消除后，pH值正常且CCP缓慢释放，连同nHA支架，促进成骨分化，提供持续的促成骨效果。总得来说，多功能复合支架通过早期肿瘤杀伤和后期促成骨作用实现了术后骨肉瘤的有效治疗。（通讯作者：青岛大学附属医院 西永明教授，浙江大学 胡志军教授）通讯作者：西永明，主任医师、博士研究生及博士后合作导师，青岛大学附属医院骨科医院副院长兼脊柱外科病区主任，山东省创伤骨科研究所副所长，青岛大学空间应用与技术研究院院长，青岛大学医学大数据中心主任，山东省“泰山学者特聘专家”，青岛市专业技术拔尖人才。研究方向：智能辅助诊疗系统，骨科生物材料的研发以及骨代谢相关基础研究。先后在核心期刊发表学术论文70余篇。授权国内外专利16项。参编包括《腰椎间盘突出症》、《颈椎外科学》等著作5部。承担国家重大课题空间生命项目、国家自然科学基金和多项省部级课题。先后获得省部级科技奖励5项.排版 | 王晓庆责任编辑 | 刘学 连小杰

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