生命科学学院易文团队在NatureCommunications发文报道一种新的精氨酸去甲基化酶

精氨酸甲基化修饰是一种广泛存在的蛋白翻译后修饰形式，在诸如基因转录、RNA生物合成和代谢调控等多种的生物学过程中发挥着重要的作用。精氨酸甲基化分为单甲基化、对称二甲基化、非对称二甲基化三种类型。精氨酸甲基化被认为是可逆动态的化学修饰。人们对精氨酸甲基转移酶（催化底物蛋白发生精氨酸甲基化修饰）的研究较为深入，目前已经鉴定了9种转移酶。相比之下，对于精氨酸去甲基化酶的研究非常缺乏。JMJD1B是目前唯一一个在体外和体内实验中进行表征的精氨酸去甲基化酶，能够同时去除H3K9me3（赖氨酸三甲基化）和H4R3me2s（精氨酸对称二甲基化）进而调控下游基因的表达。然而，去除精氨酸非对称二甲基化的酶尚未见报道。

2024年11月26日，浙江大学生命科学学院易文课题组联合转化医学院李学坤课题组在Nature Communications杂志上在线发表了题目为“Mina53 demethylates histone H4 arginine 3 asymmetric dimethylation to regulate neural stem/progenitor cell identity”的研究论文，该研究发现了蛋白Mina53具有精氨酸去甲基化酶活性，能在体外和体内对组蛋白H4R3me2a（非对称二甲基化）进行去除，并在小鼠模型中研究了Mina53的精氨酸去甲基化酶活性对神经干细胞增殖和分化的影响。

研究人员首先合成含有光交联基团的H4R3me2a多肽，以其作为探针，通过光交联并结合质谱定量组学手段，发现了一系列能够识别H4R3me2a的互作蛋白（图1a-1b），进一步通过生物信息学分析，筛选到Mina53蛋白（图1c）。研究人员在体外进一步验证了Mina53与H4R3me2a多肽以及全长H4组蛋白的结合（图1d-1e）。

图1. 筛选与H4R3me2a互作的关键蛋白

接下来，研究人员运用体外生化实验结合质谱分析的方法进一步验证了Mina53对H4R3me2a的去甲基化活性（图2a）。为了进一步研究Mina53在体内的生物学功能，作者构建了神经干细胞/前体细胞（NSPC）特异性敲除Mina53的条件性敲除小鼠（Mina53-cKO，图2b）。研究发现敲除Mina53显著抑制NSPC的增殖，促进其向神经细胞和胶质细胞的分化（图2c）。此外，在行为学实验中发现Mina53-cKO小鼠的认知和记忆发生了显著的异常（图2d-2e）。最后作者探讨了Mina53敲除对基因表达的影响，发现其通过上调H4R3me2a水平降低了与神经干细胞增殖和干性相关基因的表达，解释了敲除Mina53对NSPC增殖的抑制作用。

图2. Mina53具有精氨酸去甲基化酶活性

总之，该研究发现了Mina53蛋白的精氨酸去甲基化酶活性，是首个对精氨酸非对称二甲基化进行去除的酶。该研究完成了精氨酸甲基化的动态修饰属性的关键拼图，丰富了对精氨酸甲基化修饰调控基因表达的理解。

浙江大学生命科学学院博士后周丽晓、博士生孙杰、转化医学院赵性森为本文共同一作。易文教授和李学坤教授为共同通讯作者。生命科学学院王勇研究员参与了部分工作。这项工作得到国家杰出青年基金、国家重点研发计划项目，以及浙江大学创新团队建设经费的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54680-6

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