任长亮教授团队在活性氧响应型H+/Cl

近日，药学院任长亮教授团队研究开发了一类新型活性氧响应型人工H⁺/Cl^-离子通道，展现出优异的抗乳腺癌潜力，并具有较高的特异性。相关研究成果以“Engineered Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Artificial H⁺/Cl⁻Ion Channels for Targeted Cancer Treatment”为题，在线发表在Angewandte Chemie International Edition杂志（DOI：10.1002/anie.202419800）。

在自然界中，活性氧（ROS）响应型离子通道能够根据细胞氧化还原状态的变化调节离子的跨膜传输，在细胞适应氧化应激中发挥着关键的作用。尽管其重要性不言而喻，但开发能够模拟天然通道复杂功能的ROS响应型人工离子通道仍然是一个难题。此外，由于线粒体功能障碍、癌基因激活以及代谢异常等因素，癌细胞具有与正常细胞截然不同的微环境特征，尤其是胞内高水平的ROS以及膜内外显著的H⁺和Cl^-梯度。这些特征也为特异性抗癌策略的开发提供了潜在的突破口。

基于这一背景，研究团队采用苯并咪唑作为基础构建单元，利用其同时具备孤对电子和极性N-H键的特点，使其能同时识别H⁺和Cl^-。进一步利用分子间氢键作用，苯并咪唑能够自组装形成高效协同传输H⁺和Cl^-的人工离子通道。随后，研究团队通过将苯并咪唑的极性氢用对ROS敏感的苯硼酸酯进行保护，致使通道处于“关闭”状态。在乳腺癌细胞内高水平的ROS刺激下，这些保护基团被特异性去除，从而激活通道功能，导致H⁺和Cl^-内流，从而破坏了胞内的生理平衡。这一过程进一步加剧了细胞内的氧化应激，促使ROS水平上升，进而激活更多的通道，最终表现出卓越的抗乳腺癌活性和高度的特异性。

进一步的抗癌机制研究表明：该通道能选择性破坏癌细胞线粒体的跨膜电势，引发线粒体膜去极化，导致细胞内ROS水平显著升高，进而促使线粒体通透性转换孔的开放，释放细胞色素c，加速细胞凋亡。同时，ROS的升高消耗了胞内的谷胱甘肽，削弱了癌细胞的抗氧化防御能力。这项研究不仅拓展了人工H⁺/Cl^-通道的种类和设计思路，为深入理解H⁺和Cl^-的协同跨膜传输机制及通道如何响应外界刺激提供了重要的理论参考，还为开发基于内源性刺激响应的人工离子通道在癌症靶向治疗中的应用提供了新的研究方向。

药学院2022级博士生贾春燕为该论文第一作者，任长亮教授为论文通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金（22271240），福建省杰出青年科学基金（2024J010009），深圳市科技创新委员会项目（JCYJ20220530143206013），厦门大学“生物学+Xs”学科交叉中心开放课题（202302005）以及厦门大学南强青年拔尖人才计划的资助。该项研究的计算部分得到了新加坡南洋理工大学Mu Yuguang教授团队以及厦门大学药学院曾志平团队的大力支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202419800

标签：通道  离子  线粒体