生研院周琦实验室在NatureCommunications发文公布果蝇ENCODE级别数据刻画染色质修饰在发育演化中的动态变化

黑腹果蝇D. melanogaster是经典的实验室遗传模式物种，从摩尔根时代起至今在几乎每一个生物学领域仍然扮演着举足轻重的角色，也是2000 年第一个被测定的昆虫基因组。鲜有人知的是 另一个与 D. melanogaster在超过五千万年前就分化的果蝇D. pseudoobscura。上个世纪30 年代著名演化遗传学家杜布赞斯基发现该果蝇野外群体里有大量的染色体大片段重排（基因组时代称为“结构变异”），并且随着四季更替会发生重排频率的改变。这些前基因组时代的发现的丰富染色体差异使得 D. pseudoobscura成为演化生物学的重要研究模式物种，基于它形成了一系列染色体重排导致物种形成，超基因（Supergene）,减数分裂基因驱动（sex-ratio meiotic drive）等影响深远的理论或概念。因此, 早在 2005 年 D. pseudoobscura成为第二个被测序的果蝇基因组，并经常与D. melanogaster一起成为比较基因组学的研究范式。

 图1. 左侧上面是 D. pseudoobscura, 下面是 D. melanogaster。右侧为D. pseudoobscura从胚胎到成虫的染色质状态变化：Y染色体(图中YD)发育早期没有任何染色质修饰（黑色），随着合子激活才逐渐被异染色质修饰（绿色）。而 X 染色体则随着发育过程逐渐变为橙色，即发生剂量补偿。

2024年 11 月 1 日，浙江大学生命科学研究院和演化生物研究中心周琦实验室在 Nature Communications 杂志发文，通过由一个实验室收集的 ENCODE级别数据完成了两种果蝇表观遗传组在三维空间水平的比较，揭示了基因，顺势调控元件，转座子和整条染色体等不同层次的基因组序列在发育和演化过程中组蛋白修饰状态是如何动态变化的一般规律。该工作收集了D. pseudoobscura从胚胎到成虫8 个不同发育时期或者组织，11 个组蛋白修饰标记，总计 71 个表观遗传组数据，以及四个时期或组织的三维基因组 Hi-C 数据。研究发现全基因组大约 70%的基因和接近比例（65%）的转座子序列都显示出染色体质状态的变换（例如从活跃状态，被 H3K27ac 修饰转换成被 H3K27me3修饰转为被抑制）。有意思的是，研究发现在早期胚胎合子基因激活（zygotic genome activation, ZGA）之前, 母源基因（maternal gene） 已经富集了与转录激活相关的组蛋白修饰，而合子基因（zygotic gene）则相反富集了转录抑制作用的组蛋白修饰。并且随着 ZGA 的过程，两者的组蛋白修饰也呈现相反的此消彼长的趋势。

图2. 染色质状态的定义：通过不同的组蛋白修饰以及它们的组合，作者将整个基因组划分成 15 种，7 大类不同的染色质修饰状态。分别对应与启动子/增强子（红色）、剂量补偿(橙色)、转录活跃(黄色)、 二价(bivalent,浅绿)，组成型异染色质(深绿)，以及 polycomb异染色质(蓝色)和没有任何组蛋白修饰(黑色)。不同的染色质状态对应不同的基因组区域（如基因区，启动子，重复序列等等）和不同的基因表达模式(如广泛或者特异表达)

另一方面该工作对D. pseudoobscura的顺势调控元件做了完整的注释，通过对组织时期特异的增强子序列和普遍开启的持家增强子的比较发现：通常来说特异增强子会在染色质三维拓扑结构域（topologically associated domain） 的边界，有可能参与到染色体在组织时期的特异折叠，而持家增强子则只出现在结构域内部和基因内部。在增强子中，10% 来源与转座子序列，并且都是演化“年龄”很大的转座子序列，因为结果发现绝大多数的转座子，尤其是比较“年轻”的转座子都被异染色质修饰。而少部分转座子随着演化的过程逐渐被“驯化”，获得了调控的功能。并通常还出现在三维结构域边界，展现出转座子之间的频繁互作，因此也承担了一定的基因组结构功能。而这种和年龄有关的趋势在性染色体上则是相反：在 D. pseudoobscura 新近由于融合而形成的一条性染色体上，比较年轻的转座子反而处于活跃状态，并呈现成三维空间结构的相互作用。这可能与这条染色体演化出剂量补偿效应（dosage compensation）机制，通过转座子都相互作用来介导整条染色体表达上调来完成转录补偿相关。

总结来说，该工作通过对两种果蝇大量的组蛋白修饰比较，揭示了从基因和整条性染色体在整个发育过程中的复杂变化，以及转座子在基因组折叠和调控方面的重要作用。该工作受到科技部重大研究计划, 国家自然科学基金委，欧洲研究理事会基金，以及浙江大学生命科学研究院的经费支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53892-0

周琦实验室长期通过基因组和表观基因组研究方法研究性别决定，性染色体演化和性状的退化和产生机制等好奇心驱动的演化发育生物学问题。在Nature (2022), Science (2012,2014), Nature Communications (2016, 2024)等杂志发表通讯作者文章多篇，欢迎感兴趣的同学和博后通过实验室网站 qizhoulab.org的联系方式联系加入。

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