药学院张之昊研究员团队在抗慢性肾病药理学方向取得新进展

近日，海南大学药学院张之昊研究员团队在Cell子刊《Cell reports》（中国科学院一区，影响因子7.5）和中药学Top期刊《Phytomedicine》（中国科学院一区，影响因子6.7）分别发表了两篇关于抗慢性肾脏病药理学研究论文。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）以其高发病率、高死亡率成为危害人类健康的重大疾病之一，但临床上却缺乏有效的治疗药物。肠道菌群与宿主维持着相对稳定的平衡状态，对宿主营养、代谢和免疫等生理过程具有重要作用。基于肠道细菌研究发现具肾脏纤维化治疗活性的内源性活性物质，阐明其药理活性与机制，是慢性肾病创新药物研究的新方向。

课题组首次发现小鼠定殖卵形拟杆菌（B.ovatus）后具有改善CKD和肾纤维化的作用。机制研究发现，B.ovatus能够促进肠道闪烁梭菌（C. scindens）的生长, 而C. scindens能够直接在肠道中产生活性内源性分子猪去氧胆酸（HDCA）。HDCA能够显著下调肠道FXR，上调肠道TGR5的蛋白表达，进而促进肠道L细胞分泌GLP-1。GLP-1通过血液循环到达肾脏激活GLP-1R发挥肾脏保护作用。此外，我们通过筛选发现天然产物新橙皮苷（NHP）通过促进B.ovatus的生长来发挥其抗肾纤维化作用。该论文海南大学为第一单位，张之昊研究员为最后通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114830

PKCβ是蛋白激酶C家族的一个成员，在癌症、阿尔茨海默病和糖尿病中起着重要调节作用。有研究表明，PKCβ特异性抑制剂可以改善UUO小鼠诱导的肾损伤。我们通过转录组学技术分析发现PKCβ在UUO小鼠肾脏组织显著上调。肾脏特异性敲低PKCβ显著改善了UUO和ADE模型诱导的肾脏纤维化并抑制氧化应激的水平。通过血清代谢组学技术发现敲低PKCβ可以上调潜在抗氧化代谢物1,5-AG、牛磺酸和β-羟基丙酮酸等的水平。我们发现中药五味子中的主要活性成分五味子甲素可以通过抑制PKCβ的表达和抑制氧化应激的水平从而改善UUO诱导的肾脏纤维化。并且，体外过表达PKCβ部分消除了五味子甲素的药理作用，表明PKCβ是五味子甲素抗肾纤维化和抗氧化作用的关键蛋白。该论文海南大学为第一单位，张之昊研究员为最后通讯作者。以上两篇工作均得到了国家自然科学基金，海南大学人才启动经费的支持。

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