基础医学院易聪课题组《EMBOReports》揭示Cct2-Atg8/LC3C互作的分子调控机制

自噬（Autophagy）是细胞在面对内外不利环境时胞内形成的一种双层膜结构，其可将受损的细胞器、聚集体、外源致病菌等底物进行包裹并靶向运输到液泡/溶酶体中进行降解。因此，自噬对于细胞稳态的维持至关重要。根据降解底物的特异性可将自噬分为选择性自噬和非选择自噬。聚集体自噬是一种特异降解蛋白聚集体的选择性自噬，其通过特异性受体识别聚集体蛋白，并将其送至液泡/溶酶体中进行降解。在之前的研究中，我们发现CCT2是固态聚集体通过自噬降解的关键受体，负责固态蛋白质聚集体的清除（Ma et al., Cell，2022）。其中，CCT2与Atg8/LC3C的互作是其关键一步。然而，我们目前对于CCT2与Atg8/LC3C互作是否受到调控以及相应的分子机制仍不清楚。

2024年9月25日， 浙江大学基础医学院易聪课题组在《EMBO Reports》期刊在线发表了题为“Two distinct regulatory pathways govern Cct2-Atg8 binding in the process of solid aggrephagy”的研究论文。该研究发现两种不同的分子途径调控了Cct2-Atg8的互作-即Atg1介导的Cct2磷酸化以及Atg11与Cct2的直接结合调控了Cct2-Atg8的互作。同时，我们发现这两种调控机制在进化上具有保守性。

从机制上讲，我们发现Cct2是磷酸激酶Atg1的底物，其 Ser412和Ser470两个氨基酸残基是Atg1磷酸化Cct2的磷酸化位点，对这两个磷酸化位点进行突变会抑制Cct2与Atg8的结合。同时， Atg11（一个选择性自噬发生的接头蛋白）通过其CC4结构域直接与Cct2结合。缺乏这种相互作用会显著削弱Cct2与Atg8的结合。然而，敲除其它自噬必需基因如Atg2、Atg14等并不影响Cct2与Atg8的互作，表明Atg11调控Cct2-Atg8的互作是特异的。我们进一步证实了Atg1介导的Cct2磷酸化及Atg11对于CCT2-LC3C的结合以及随后的聚集体自噬在哺乳动物细胞中是高度保守的。这些发现为固体聚集体自噬过程中Cct2与Atg8互作的调控提供了新的见解。考虑到CCT2与Atg8/LC3C的互作在固态聚集体自噬清除过程中的关键作用，这些发现也提供了筛选影响CCT2-Atg8/LC3C互作的调节剂或药物，可能潜在地用于调节聚集体自噬活性的可能性。

模式图：固态聚集体自噬发生时Cct2-Atg8互作的分子调控机制

浙江大学基础医学院易聪为本文最后通讯作者，广州医科大学冯杜教授为共同通讯作者。课题组成员陈禹亭、张毅以及广州医科大学冯杜课题组成员刘钊杰为本文的共同第一作者。该课题的开展得到了清华大学葛亮教授、浙江理工大学王毅刚教授，湖州师范学院吴酬飞教授和张立钦教授的大力支持。该研究工作得到科技部、基金委、浙江省自然科学基金委杰青项目等经费资助。

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