生研院蒋超实验室在NatureCommunications发文揭示ICU患者下呼吸道微生物基因组功能动态及其在感染防控中的潜在应用

2024年9月27日，生研院蒋超课题组联合北京大学第三医院冷玉鑫课题组和中南大学湘雅二医院罗红课题组，在Nature Communications杂志在线发表题为Deep longitudinal lower respiratory tract microbiome profiling reveals genome-resolved functional and evolutionary dynamics in critical illness 的研究论文。该研究利用新型开发的低生物量微生物富集方法（Chelex100-based low-biomass microbial-enrichment method，CMEM），在基因组水平首次系统揭示了重症监护病房（ICU）患者下呼吸道微生物组的功能和进化动态，为重症感染的精准诊断和个性化治疗提供了新思路。

下呼吸道感染是全球主要健康问题之一，每年导致至少300万人死亡。ICU患者罹患医院获得性下呼吸道感染的风险平均增加3-10倍，显著增加了病死率。ICU患者下呼吸道微生物组具有重要作用，有望成为新的治疗切入点，但目前对其认识十分有限。在进行相关研究时，实验过程中面临诸多的挑战，例如高丰度的宿主DNA污染问题、微生物生物量相对较低的情况，以及连续收集下呼吸道样本所面临的困难。同时，目前在ICU患者群体中，关于下呼吸道微生物组的动态演变、与宿主的相互作用，以及病原菌在临床环境中的进化适应性等方面的研究仍十分匮乏。

针对实验方面的难题，该研究开发了一种新型的微生物富集方法(CMEM)，可对宿主DNA含量极高的低微生物生物量临床下呼吸道样本进行深度宏基因组微生物测序。研究人员利用CMEM方法，对157名气管插管患者的453份纵向下呼吸道标本进行了深度测序，揭示了肺炎患者中显著的医院特异性微生物组特征，对于理解和预防医院获得性感染具有重要意义。研究还发现，是否确诊肺炎、ICU住院时间与特定抗性基因丰度的增加相关。该研究重构了120个高质量的宏基因组装基因组(MAG)，无需培养即可对主要机会致病菌的抗性和毒力基因进行菌株水平的表征。基于MAG的分析揭示了机会性病原菌株之间的菌株特异性耐药基因组和毒力基因组。同时，MAG分析揭示了机会致病菌中区域性重组热点作为基因变异的主要驱动力，相关基因参与重要代谢、应激和存活通路，这些基因可能促进了耐药基因在病原菌之间的水平转移，增加了治疗的复杂性。此外，综合菌株基因组信息、流行病学数据和菌株培养基因组信息的分析表明，在ICU内频繁发生潜在的患者间菌株传播事件，揭示ICU患者可能通过其他患者或环境微生物储库感染病原菌。

该研究通过开发新型的微生物富集方法和整合分析策略，在微生物基因组水平上首次全面刻画了ICU患者下呼吸道微生物组的功能、进化和传播动态图谱。研究揭示了影响ICU患者预后的关键微生物因素，为重症呼吸道感染的早期预警、精准诊断和个性化治疗提供了新的思路，对指导ICU感染管理具有重要意义。

蒋超课题组博士生程明会、中南大学湘雅二医院罗红课题组徐瑛婕、北京大学第三医院冷玉鑫课题组崔潇、蒋超课题组博士生魏昕和北京大学第三医院冷玉鑫课题组常芸迪为论文共同第一作者。浙大生研院研究员蒋超、北京大学第三医院冷玉鑫副研究员和中南大学湘雅二医院罗红教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务基金、首都卫生发展科研专项资金以及北京市临床重点专科建设项目专项资金的资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-52713-8

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