浙江大学药学院与瑞士洛桑联邦理工学院、耶鲁大学合作解析IL-4重振终末耗竭T细胞机制，揭秘免疫治疗治愈肿瘤的关键

肿瘤是严重危害人类健康的慢性疾病，每年有近一千万人死于恶性肿瘤。肿瘤免疫治疗是近年来迅速发展起来的肿瘤先进疗法，已经在部分血液瘤和实体瘤治疗领域取得了巨大的成功。例如，十多款CAR-T产品获批上市，用于治疗复发难治性B细胞来源的恶性血液肿瘤。免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可以治疗多种实体瘤，甚至一度成为新一代“药王”（年销售超过250亿美金）。然而，仅有一小部分患者响应肿瘤免疫治疗，肿瘤复发或耐药依旧非常常见。主要原因之一便是肿瘤免疫治疗中普遍存在的瓶颈难题-T细胞耗竭。特别是，耗竭T细胞中的终末耗竭T细胞基本不响应具有免疫活化活性的I型免疫疗法（如PD-1抗体、IL-2），进而产生的T细胞功能异常极大地限制了肿瘤免疫治疗的疗效。

    

为解决终末耗竭T细胞难题，浙江大学药学院郭雨刚研究员联合瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队以及耶鲁大学樊荣教授团队等合作者通过多种技术手段，发现具有免疫抑制活性的II型细胞因子IL-4可以通过代谢重编程再次激活终末耗竭T细胞，有效降低终末耗竭T细胞凋亡水平，特异性地增加终末耗竭T细胞在肿瘤微环境中的富集和抗肿瘤杀伤活性（图1）。上述国际合作团队开发了具有长效特性的II型细胞因子Fc–IL-4，可以极大地增强CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法以及免疫检查点抑制剂等多种肿瘤免疫疗法在不同实体瘤模型中的抗肿瘤疗效，部分肿瘤模型中甚至实现100%的肿瘤治愈。此外，所有被联合疗法治愈的小鼠都能抵抗第二次肿瘤细胞的接种，实现了持久的免疫保护。进一步分析发现，Fc–IL-4可以诱导产生大量中央记忆表型的T细胞，为预防肿瘤复发奠定了物质基础。

图1. II型细胞因子Fc–IL-4重振终末耗竭T细胞的疗效与机制示意图

浙江大学药学院、金华研究院、先进药物递释系统全国重点实验室郭雨刚课题组聚焦T细胞耗竭和免疫代谢机制研究。2021年，郭雨刚研究员与EPFL唐力教授等合作者首次发现经典的免疫抑制因子IL-10通过增强终末耗竭T细胞氧化磷酸化代谢重振终末耗竭T细胞活力，显著释放了T细胞相关的肿瘤免疫治疗的潜力（Nature Immunology, 2021, 封面文章）。在此基础上，设计并开发出IL-10自分泌的代谢增强型CAR-T，展示出治愈实体瘤的潜力（Nature Biotechnology, 2024, 封面文章）。临床研究中，代谢增强型CD19 CAR-T以极低治疗剂量（低至1%的商品化CAR-T剂量），已经连续让20余位恶性血液肿瘤患者获得完全缓解。相关临床研究摘要入选AACR 2024最新突破性进展（Cancer Research, 2024）。受到IL-10相关工作的启发，那么同样具有免疫抑制活性的II型细胞因子IL-4是否也可重振终末耗竭T细胞呢？最终通过本项研究证实了该猜想，并揭示了II型免疫反应对于维持持久疗效和肿瘤治愈的重要性。这些发现挑战了II型免疫反应在肿瘤免疫中负面作用的传统观念，揭示了II型免疫反应在肿瘤免疫中的重要功能，并加速推进可以实现“肿瘤治愈”的下一代肿瘤免疫疗法的研发（图2）。

图2. 下一代肿瘤免疫疗法示意图

2024年9月25日，相关研究以“A type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8⁺T cells against cancer”为题在线发表在Nature，EPFL唐力教授、浙江大学药学院郭雨刚研究员以及耶鲁大学樊荣教授为论文的共同通讯作者。值得一提的是，由樊荣教授和唐力教授等合作者领导的另一篇题为“Single-cell CART atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission”的论文也在本期同步上线。两项研究得出了一致的结论，即II型免疫反应在维持长期治愈的抗肿瘤免疫反应中的关键作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4

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