基础医学院鲁林荣课题组DevelopmentalCell发文揭示线粒体-内质网耦联在胸腺T细胞早期发育中的作用和机制

来源：浙江大学时间：2024-12-25 01:18:13

T细胞是一类关键的免疫细胞，在胸腺中发育成熟。胸腺T细胞的发育过程依据其细胞表面标志物的改变，被分为各个不同的阶段。不同阶段的胸腺细胞由于其需要实现的生物学功能不同，因而在细胞表型特征上表现出巨大差异。值得注意的是，CD4-CD8-双阴性（double negative，DN）胸腺细胞在β选择（β selection）后会经历快速的细胞增殖，以产生足够多的胸腺细胞应对后续选择过程中的大量细胞凋亡。与此同时，线粒体质量和呼吸能力也在DN3时期达到了峰值，这表明了线粒体功能在早期胸腺发育中的关键作用。虽然现有的研究已提示线粒体在早期胸腺发育阶段的重要性，但关于线粒体-内质网耦联（mitochondria-ER contacts，MERCs）在胸腺发育中的具体功能仍然是未知的。鉴于MERCs能够直接调节线粒体的稳定和功能，因此研究MERCs在T细胞发育中的作用有助于我们了解线粒体和代谢适应在编程胸腺T细胞发育命运中的作用。

2024年7月8日，浙江大学基础医学院鲁林荣教授课题组在《Developmental Cell》杂志上发表题“GRP75-dependent mitochondria-ER contacts ensure cell survival during early mouse thymocyte development”的研究论文，揭示了分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein，GRP75）介导的线粒体-内质网耦联在早期T细胞发育中的作用及其机制。

在本研究中，研究人员首次在DN胸腺细胞中观察到了MERCs阶段特异性的富集，且与IP3R-GRP75-VDAC复合物成分的mRNA水平在DN期阶段性表达升高高度一致。其中GRP75是介导这一相互作用复合物形成的最关键栓系蛋白，因此研究人员构建了在胸腺T细胞发育早期特异性敲除Hspa9（编码GRP75）的小鼠，用以作为模型来研究IP3R-GRP75-VDAC复合物介导的线粒体-内质网互作在胸腺发育早期的作用。研究发现，GRP75缺失导致了胸腺DN细胞中线粒体应激的发生和线粒体DNA的释放，mtDNA进一步激活了I型干扰素信号及其下游脂质过氧化反应，最终导致DN3胸腺细胞的存活和分化受损。而干扰I型干扰素信号受体的表达可以部分挽救这一缺陷表型，证实了这一通路的活化在胸腺发育缺陷表型中的贡献。

这一研究为MERCs及介导其形成和稳定的重要分子GRP75在早期胸腺细胞发育中发挥的关键作用提供了研究证据，并为线粒体损伤如何导致胸腺发育障碍提供了机制解释。在本研究的同时，研究人员还发现线粒体应激造成的早期胸腺T细胞死亡是一种混杂的死亡方式，单一的死亡方式抑制均无法挽救GRP75缺失造成的胸腺发育缺陷表型，这与发育后期选择阶段以凋亡为主的死亡方式不同，进一步确证胸腺发育过程中的阶段特异性细胞命运调控。