医学部生物医学研究院在Biological Psychiatry发文揭示体细胞拷贝数变异在精神分裂症中的作用

近日，医学部生物医学研究院李志强教授团队在神经科学与精神病学Top期刊《Biological Psychiatry》上发表了题为"The Contribution of Mosaic Chromosomal Alterations to Schizophrenia"的文章。该研究利用大规模中国人群的血液样本全基因组分型数据，整合欧洲队列的血液样本及尸检脑组织基因分型数据，进行了嵌合染色体变异（Mosaic chromosomal alterations, mCAs）图谱分析，并阐明了早期发育阶段出现的体细胞拷贝数变异（Somatic copy number variations, sCNVs）在精神分裂症中的关键作用。团队的硕士研究生常开慧（现于浙江大学医学院附属邵逸夫医院工作）、上海交通大学间学敏博士、生物医学研究院教师吴传鸿博士、青岛大学附属医院高成文博士及2020级临床医学本科生李亚芳为文章的共同第一作者。青岛大学为第一完成单位，李志强教授和师咏勇教授为文章的共同通讯作者。精神分裂症（Schizophrenia）是一种复杂且严重的精神性疾病，主要表现为精神活动异常以及认知和记忆功能障碍等。该病患病率高达1%，具有病程漫长、病情迁延不愈、高致残性等特点，给患者家庭及全社会带来沉重负担。精神分裂症的病因极其复杂，遗传因素在其发生发展中起着关键作用，遗传度高达80%，然而"遗传度缺失（missing heritability）"是其遗传研究面临的一大挑战。中国人群精神分裂症患者的体细胞拷贝数变异（sCNVs）图谱分析团队首先对38,537个中国人群样本的血源DNA分型数据（9,715名精神分裂症患者和28,822名对照）进行分析，借助一种新的高灵敏度的MoChA算法来寻找与精神分裂症相关的体细胞拷贝数变异；进一步将数据与来自精神基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium, PGC）的欧洲队列数据（12,834名病例和11,648名对照）进行整合，并补充了936名受试者（449名病例和487例对照）的尸检脑组织基因分型数据。团队发现，精神分裂症患者的体细胞基因组拷贝数减少（缺失）检测率明显高于对照组（1.00% vs 0.52%；比值比（OR）= 1.91；95%置信区间（CI），1.47-2.49）。进一步分析显示，随着细胞分数（Cellular fraction）阈值的增加，OR呈上升趋势（从1.91到2.78），并鉴别了多个与精神分裂症显著相关的sCNVs，这些sCNV涉及的精神分裂症的关键发病途径，如突触功能、神经递质释放、谷氨酸能和GABA信号传导——这些通路对维持大脑中兴奋性和抑制性神经传递之间的平衡至关重要。该研究全面阐明了嵌合染色体变异（mCAs）在精神分裂症发病机制中的重要作用。生物医学研究院高度重视本科生创新能力和科研素养的培养，鼓励本科生早接触科研、开展感兴趣的科研创新实验、培养学生的科研思维。自2020年启动临床医学本科生培养计划以来，这是三年内团队培养的临床医学本科生参与发表的第二篇中科院一区期刊文章。图文 | 生物医学研究院 吴传鸿排版 | 王晓庆校对 | 孙亦菲 张昊文责任编辑 | 刘学 连小杰

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