科研动态｜青岛大学附属医院任贺教授团队发现非酒精性脂肪肝炎的重要机制和潜在靶点

Introduction and promotion content for this paper非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，已成为我国第一大肝病，造成沉重的健康负担，非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD的恶性进展阶段，迄今为止尚未有药物被批准用于治疗NASH。环氧合酶（COX）是介导花生四烯酸代谢生成前列腺素和血栓烷的关键酶，它包括COX1和COX2这两种同工酶。通常认为在生理条件下，COX1是结构酶，在很多组织中均有稳定性表达，COX2是诱导酶，只有在炎症、肿瘤等因素的刺激下可大量表达。COX2与炎症、肿瘤等关系的研究在过去三十年已取得了大量成果，对COX1的关注则较少，但近些年来研究发现COX1介导产生的功能远比以前所认为的复杂。COX1在肝脏疾病中的机制研究很少被关注，在前期研究中，香港大学团队通过COX1全身敲除的小鼠模型，发现COX1对化学肝损伤具有保护作用。2023年3月10日，青岛大学附属医院任贺教授团队联合青岛大学附属医院器官移植中心主任蔡金贞教授团队/香港大学/暨南大学等多团队在药理学领域领军期刊Acta Pharmaceutica Sinica B杂志（IF=14.9）在线发表了题为“Hepatic COX1 loss leads to impaired autophagic flux and exacerbates nonalcoholic steatohepatitis”的最新研究成果。研究团队首先通过临床标本及多种小鼠模型肝脏样本的检测，发现COX1在NASH中表达升高，且与自噬水平呈相关。为研究COX1在NASH进展中的潜在作用，研究团队通过建立三种不同的高脂饲料喂养饮食模型，发现肝细胞特异性敲除COX1可进一步加重自噬紊乱、肝脏脂质堆积和炎症反应病变。通过进一步研究发现正常肝细胞中COX1可通过结合自噬小体形成的关键蛋白WIPI2形成成熟的自噬小体从而促进脂质降解，COX1缺失可能导致不成熟的自噬小体形成，在肝细胞脂肪堆积的病理状态下，从而加剧脂肪肝的进展。在肝细胞COX1缺失的小鼠中采用腺相关病毒AAV-Wipi2回复WIPI2的表达可能通过促进成熟的自噬小体的形成从而延缓NASH进展，证实了COX1在NAFLD进展中具有重要的保护作用。上述研究首次提出了COX1可作为潜在的脂肪肝的治疗靶点及其作用机制，为临床干预提供了新的理论依据。该研究工作的第一作者为得到了国家杰出青年科学基金（82125026），国家优秀青年科学基金（82122009），山东省自然科学基金（ZR2022QH241和ZR2020ZD11）等基金的支持。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523000977?via%3Dihub（可点击文章左下角“阅读原文”查看）作者介绍：于茜香港大学博士，青岛大学附属医院助理研究员，主要研究领域为非酒精性脂肪性肝病的发病机制及干预策略、病理状态肝脏对胰腺癌肝转移的影响及其作用机制。李畅香港大学博士，香港中文大学博士后，主要研究领域为干细胞分化、类器官模型建立及疾病模拟。牛庆慧青岛大学附属医院肝病内科病区主任，擅长乙肝、丙肝、妊娠合并肝炎、脂肪肝及肝硬化等肝病的诊断和治疗。通讯作者简介：任贺国家杰出青年基金获得者，二级教授，主任医师，青岛大学医学部副部长，青岛大学医疗集团副院长，临床试验中心主任，消化肿瘤诊治中心主任，泰山学者特聘教授。研究方向为消化系统疾病的个体化治疗。图1:图2: 小鼠正常肝细胞（AML12）中COX1缺失可引起空泡结构增多，通过电镜检测自噬小体显著增多。图3:COX1(灰色)与 WIPI2(绿色)结合的四个位点(A1~2)和各自的结合模式细节 (B1~4):蛋白关键残基棍棒形式展示，黄色虚线表示氢键，橙色虚线表示π-π堆积或阳离子-π相互作用，洋红色虚线表示盐桥，橙色半透明小球表示电荷中心或芳环中心。END编辑：王艺霖校对：彭晓旭责任编辑：刘学 连小杰

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