重磅！美国顶级癌症机构：开发出能够杀死所有实体瘤的靶向药物

      本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia导读：靶向转录复制冲突，内源性DNA双链断裂和基因组不稳定性的主要来源可能具有重要的抗癌治疗意义。8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市国家医疗中心的研究人员在《Cell Chemical Biology》上发表了一篇题为" Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy "的研究论文。研究表明，在临床前研究中，已开发出一种能杀死所有实体肿瘤的靶向化疗药物AOH1996（一种小分子PCNA抑制剂），目前，这种化疗药物正在希望之城进行人体 I 期临床试验。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210#abs0010研究背景 01 除了癌基因，癌细胞的存活还取决于几种应激反应途径，包括氧化损伤、DNA损伤和热休克，所有这些都在正常和无处不在的细胞功能中起着关键作用。虽然其本身不是致癌的，但这些途径中的许多限速蛋白对于处理癌细胞中增加的压力至关重要。癌症药物的发现越来越多地针对这些非致癌途径，并且努力产生了许多成功的治疗方法。与致癌基因不同，这些非致癌途径中的靶基因在肿瘤中不会发生致癌突变或功能显著的基因组改变。因此，它们代表了不易产生抗药性的干预点。PCNA作为DNA复制/修复途径中的中心“枢纽”，并与许多其他细胞途径（包括mRNA转录）相互作用，是癌细胞生长和存活所必需的非癌基因蛋白之一。我们的研究报告了两种新的基于AOH1160的抑制剂类似物，其中易溶性类似物AOH1160-1LE和AOH1996-1LE清楚地表明与PCNA PIP Box结合腔的结合。第二种是细胞渗透性更强、代谢更稳定的化合物AOH1996，它是一种具有类药物特性的先导化合物。研究表明，AOH1996增强了PCNA与RPB1之间的相互作用。这导致RPB1的整体降解和主动转录染色质区域中DNA复制叉的崩溃。转录和复制过程在快速生长的癌细胞中都非常活跃。由癌基因驱动的显性复制起源的放电进一步失调了癌细胞S期转录和复制的时空分离。因此，解决TRC对癌细胞的生长和存活至关重要，因为TRC引起的复制应激水平会导致基因组不稳定和致命的DNA损伤。然而，解决TRC的机制尚未完全阐明，TRC尚未被审查为可行的治疗靶点。研究进展 02 根据我们的发现，我们现在提出了一个针对TRC的工作模型。当转录和复制机器在染色体上相遇时，RNA聚合酶暂时从碰撞位点移除，留下未完成的RNA转录本与DNA模板形成R环结构。在本报告中，我们证明了RPB1通过其APIM基序与PCNA相互作用，可能是通过与PCNA域间连接器环（IDCL）相邻的外部疏水表面相互作用，后者与AOH1996相互作用。AOH1996与PCNA的结合可能稳定了无序的IDCL区域，如AOH1160-1LE和AOH1996-1LE晶体结构，并且如其他PCNA共复合结构所述，它可能增强了PCNA与RPB1的相互作用。因此，这种相互作用可防止RNA聚合酶的置换和TRC分辨率，从而导致未分离的TRC持续存在。这反过来又导致致命的DSB，但也通过引起RPB1降解来破坏转录机制。模型图总体而言，PCNA的癌症相关亚型的存在破坏了癌细胞中的PCNA-TRC界面，并使AOH1996能够发挥有效的选择性抗癌作用，同时保持显著的临床安全性。因此，我们的研究强调了AOH1996作为研究工具的实用性，以帮助癌细胞中TRC过程的分子表征，并证明了这种先导化合物的治疗潜力。研究意义 03 癌细胞的一个关键标志是复制应激和基因组不稳定性，一些领先的化学疗法利用这一标志，通过引入进一步的DNA损伤，引发癌细胞的灾难性后果。转录复制冲突（TRC）的高发生率是癌细胞内基因组不稳定的主要原因，TRCs可能为化疗开发提供了一个潜在的但尚未利用的靶标。直接测试这种靶向TRC选择性杀死癌细胞的假设是困难的，主要是由于缺乏可以靶向TRC分辨率的小分子工具。在研究中，我们报告了一种小分子抑制剂AOH1996，一种癌症相关的PCNA（caPCNA）亚型，值得注意的是，它几乎完全抑制异种移植肿瘤的生长，而不会对实验动物造成任何明显的毒性。在机制上，AOH1996稳定了染色质结合的PCNA与RNA聚合酶II（RNAPII）的最大亚基（RBP1）之间的相互作用，并导致细胞内RPB1的降解。AOH1996选择性地将PCNA与主动转录的染色质解离，并以转录依赖性方式引起DSB积累，而不影响PCNA在异染色质区域中的存在。这表明AOH1996对caPCNA活性的抑制导致DNA复制的转录相关崩溃。综上所述，我们的研究已经表征了这种现已进入1期临床试验的新药的独特分子机制，并且他们已经验证了该药物的独特作用机制，通过该机制抑制转录复制冲突的解决可能为选择性杀死癌细胞开辟了新的治疗途径。参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210#abs0010注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动

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