材化学院刘俊秋教授团队在载药水凝胶用于肿瘤局部联合治疗方面取得新进展取得新进展

近日，材料与化学化工学院刘俊秋教授团队在载药水凝胶用于肿瘤局部联合治疗方面取得新进展。相关研究结果以“Endogenous Calcium-Supported dynamic Copper(II)-Crosslinked Gel depot for in situ disulfiram activation and synergistic cancer therapy”为题发表在Chemical Engineering Journal杂志(IF = 15.1)。

癌症治疗创新对于保护人类健康具有重要意义。双硫仑(DSF)，作为一种FDA批准的经典戒酒药物，因其与铜离子(Cu2+)络合后，所展现出的独特抗肿瘤活性，近年来备受人们关注。但DSF水溶性有限、体内Cu2+含量不足及生物分布复杂等因素，限制了其进一步的抗肿瘤应用。

在本研究工作中，研究团队从简化载体材料设计的角度出发，设计了一种基于海藻酸盐的治疗性铜离子交联水凝胶及其药物递释系统，用于DSF的原位激活和联合增强肿瘤化学-免疫治疗的研究(图1)。并通过一系列体系优化和实验研究，证明了该动态铜(II)交联水凝胶药物递释系统，在DSF原位持续激活与增强肿瘤联合治疗疗效方面的优势。

体系中，Cu2+不仅是水凝胶形成的交联基元，还在DSF的原位激活和二乙基二硫代氨基甲酸盐铜络合物(CuET)的合成中发挥关键作用(图2A)。如图2B所示，Cu2+可以与海藻酸钠形成稳定性良好的水凝胶。而当凝胶中担载DSF后，随着时间延长其稳定性明显下降，表现为载体的迅速坍塌和降解现象(图2 C-D)；但通过研究发现，该载药水凝胶在体液浓度的Ca2+溶液中，稳定性得到显著提高，表现为明显改善的降解速率和药物缓释行为(图2E)。进一步的凝胶表面元素分析显示：随着时间的延长，凝胶中的铜元素逐渐减少，而钙元素含量明显增加(图2F)。体内凝胶降解实验同样发现，载药水凝胶在体内随着植入时间的延长，其内部的铜元素含量和钙元素含量呈现出了与体外实验类似的“此消彼长”的现象(图2 G-H)。这些研究结果说明：通过与体液中Ca2+的动态交换作用，能够显著改善因Cu2+参与CuET原位生成，所导致的凝胶交联剂缺失和稳定性不足的问题，提高了水凝胶载体的动态稳定性，从而可以实现多种治疗药物的持续缓释。

随后的生物学实验研究显示，原位生成的CuET复合物不仅展现出明显的细胞毒性，还能通过诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，产生包括ATP、CRT和HMGB1在内的损伤相关模式分子，进一步促进了树突状细胞的成熟(图3 A-C)。这些因素与释放的DSF共同调节了肿瘤的免疫抑制微环境，增敏了机体的免疫响应，进一步提高了免疫检查点阻断抗体aPD-L1介导的免疫治疗效果，表现为aPD-L1/DSF@Cu(II)-SA-Gel治疗组明显增强的肿瘤抑制率和延长的小鼠生存期(图3 D-I)。这种新型的内源性钙(II)支持的治疗性铜(II)交联水凝胶药物递送系统，有望为癌症局部治疗策略的发展带来新的选择。

在该项研究中，杭州师范大学2021级硕士研究生杜婧婧为论文的第一作者，材化学院的于双江教授和刘俊秋教授为论文共同通讯作者，杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家自然科学基金及科技部重点研发计划等项目的联合资助。

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