化材学院周金明课题组在JournalofMedicinalChemistry发表研究成果

近日，化材学院周金明课题组在药物化学领域国际顶级期刊美国化学会Journal of Medicinal Chemistry上在线发表研究论文Design and Synthesis of Dual-Target Inhibitors Targeting Androgen Receptors and Glucocorticoid Receptors to Overcome Antiandrogen Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer”（J. Med. Chem., 2024, 67, 3419-3436）。该期刊是当前药物化学领域最具影响力的刊物之一，最新影响因子为7.3。

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，严重危害男性健康，尤其是致死性的去势抵抗性前列腺癌 (Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)。大量研究表明PCa是由雄激素受体（Androgen Receptor, AR）信号通路异常激活引起的，80%以上的PCa是雄激素依赖型的。目前，第二代AR拮抗剂如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗鲁胺是临床上用于CRPC治疗最重要且有效的药物。然而，CRPC易产生获得性耐药，使得现有治疗药物相继无效。因此，亟需新的策略用于耐药型CRPC的治疗。

近年研究表明，糖皮质激素受体（GR）过表达是AR拮抗剂恩杂鲁胺产生耐药的一个新机制，而GR拮抗剂可恢复CRPC细胞对恩杂鲁胺的敏感性。因此，同时阻断AR、GR信号通路有望解决GR过表达引起的CRPC耐药问题。作者前期研究表明化合物Z19能有效抑制AR（IC50=2.03 μM）和 GR（IC50=2.50 μM）的转录活性，以及抑制22Rv1细胞（对恩杂鲁胺耐药，同时表达AR和GR）增殖，是一个AR/GR双靶分子，但其活性比较弱，因此，作者对Z19结构进行系统优化，获得了活性显著提升的化合物GA32，其对AR、GR的转录抑制活性分别为IC50=0.13 μM，0.83 μM，在体外和体内均能有效抑制耐恩杂鲁胺的CRPC增殖。 

CRPC耐药提供了一个有潜力的先导化合物，进一步丰富了AR/GR双靶拮抗剂的骨架类型，也为多靶药物的研发提供了新思路。化材学院2020级硕士研究生李晨帆（已毕业）、韩小利博士、严秋霞、2021级硕士研究生纪阳为本论文的共同第一作者，周金明研究员、吴萌（北京协和医院）、王建龙（北京医院）为共同通讯作者，浙师大为第一通讯单位。该项目得到了国家自然科学基金（22077115, 81672559, 82104231, 81311120299）、中央高水平医院临床科研业务费，金华市科技计划项目（重点）等课题的支持。

编辑：盛灿灿

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